Impurezas elementares são os metais pesados e suas diversas fontes de contaminação. A indústria farmacêutica deve garantir que os níveis de metais pesados estejam dentro dos limites A indústria farmacêutica deve garantir que os níveis de metais pesados estejam dentro dos limites estabelecidos e manter o controle das fontes de contaminação.

As Impurezas elementares podem ser adicionadas intencionalmente na síntese ou podem aparecer na forma de contaminantes nos componentes dos medicamentos ou por meio de interação com equipamentos no processo fabril.

Como identificar as impurezas elementares?

As impurezas elementares são identificadas através do rastreamento de todos os passos no processo produtivo na identificação de todos os componentes, materiais ou processos que podem contaminar o medicamento

A diretriz ICH Q3D sugere 5 potenciais fontes de impurezas em um medicamento acabado:

  • Agua;
  • Processo de fabricação;
  • Sistema de fechamento de contêineres para embalagens;
  • substância medicamentosa;
  • excipientes inertes.

Caso outras fontes potenciais de contaminação forem encontradas, estas devem constar na avaliação de risco.

As principais impurezas elementares

A relação dos elementos químicos que devem ser pesquisados estão descritos na tabela abaixo:

 

Elemento químicoSímboloElemento químicoSímboloElemento químicoSímbolo
OuroAuLítioLiCobaltoCo
IrídioIrAntimônioSbTitânioTI
OsmioOsBárioBaPrataAg
RódioRhMolibdênioMoVanádioV
RutênioRuCobreCuNíquelNi
SelênioSeEstanhoSnPaládioPd
PlatinaPtCrômioCrMercúrioHg
CádmioCdArsênicoAsChumboPb

 

 

Classificação da Impurezas Elementares

As impurezas elementares listadas anteriormente ainda são classificadas em 3 grupos de acordo com a sua toxicidade (PDE), probabilidade de uso no processo produtivo do medicamento e ainda pela quantidade presente nos materiais em contato com o produto (abundância do elemento):

  • Classe 1: as impurezas são significantemente tóxicas para seres humanos e tem pouca ou nenhuma utilidade na fabricação de produtos farmacêuticos. Eles podem ser encontrados como impurezas de materiais comumente utilizados (por exemplo excipientes extraídos). Todos os quatro elementos requerem avaliação durante a Análise de Risco em todas as fontes potenciais de impurezas elementares e vias de administração. Os elementos da Classe 1 são: As, Cd, Hg, Pb.
  • Classe 2: as impurezas geralmente são consideradas tóxicas para humanos, dependendo da via de administração. Essas impurezas são subdivididas em duas subclasses, 2A e 2B, baseadas em sua probabilidade relativa de ocorrência no medicamento.
    • Os elementos da Classe 2A possuem uma probabilidade relativamente alta de ocorrência em medicamentos e, portanto, exigem Análise de Risco em todas as fontes potenciais de impurezas elementares e vias de administração (conforme indicado). Os elementos da classe 2A são: Co, Ni e V.
    • Os elementos da Classe 2B possuem uma probabilidade reduzida de ocorrência nos medicamentos, relacionada com sua baixa abundância e baixo potencial de ser co-isolados com outros materiais. Como resultado, eles podem ser excluídos da Análise de risco, a menos que sejam intencionalmente adicionados durante a fabricação de substâncias medicamentosas, excipientes ou outros componentes do medicamento. Os elementos da Classe 2B são: Ag, Au, Ir, Os, Pd, Pt, Rh, Ru, Se e Tl.
  • Classe 3: inclui os elementos que possuem toxicidade relativamente baixa na administração por via oral, mas que requerem uma Análise de Risco se administrados por via inalatória ou parenteral. Os elementos da Classe 3 são: Ba, Cr, Cu, Li, Mo, Sb e Sn.
  • Outros elementos: Existem algumas impurezas elementares para as quais a Exposição Diária Permitida (PDE) ainda não foi estabelecida, devido às suas baixas toxicidades e/ou à diferentes regulamentações regionais. Se elas estiverem presentes em um medicamento, serão abordadas por outras diretrizes e/ou regulamentações regionais. Estes elementos são: Al, B, Ca, Fe, K, Mg, Mn, Na, W e Zn.

Nota: Importante ressaltar que apesar de terem baixa toxicidade, estes elementos podem comprometer funções importantes dos organismos:

  • Alumínio: funções renais
  • Zinco e Manganês: funções hepáticas

Questões relacionadas à qualidade também devem ser consideradas, como é o caso

do Tungstênio presente nas proteínas de uso terapêutico.

 

Métodos analíticos

Em relação aos novos métodos analíticos, a ICH Q3D não inclui nenhuma recomendação em métodos instrumentais, mas os seguintes procedimentos analíticos são sugeridos na USP <233>, dependendo da concentração esperada da impureza elementar no produto ou componente:

  • Concentrações em ICP-OES ou absorções atômicas em partes-por-milhão (ppm)
  • Concentrações ICP-MS em partes-por-bilhão (ppb)

 

Limites ICH Q3D para impurezas elementares

Para um total de 24 elementos, os limites de toxicidade são especificados e definidos como os níveis máximos de PDE em mg/dia para as quatro maiores vias de administração de medicamentos.

ElementoClasePDE OralPDE ParenteralPDE Inalatória
(µg/dia)(µg/dia)(µg/dia)
As115152
Cd1522
Hg13031
Pb1555
Co2A5053
V2A100101
Ni2A200205
Tl2B888
Au2B1001001
Pd2B100101
Ir2B100101
Os2B100101
Rb2B100101
Ru2B100101
Se2B15080130
Ag2B150107
Pt2B100101
Li355025025
Sb312009020
Ba31400700300
Mo33000150010
Cu3300030030
Sn3600060060
Cr31100011003

 

Para a nova adaptação USP <232> e capítulos Ph. Eur. Suppl. 9.3, a Merck  oferece três misturas de elementos TraceCERT® com razão de elemento correspondente às concentrações orais da diretriz ICH Q3D: a mistura I abrange as classes 1, 2A e alguns dos elementos 2B; a mistura II abrange os elementos 2B restantes; e a mistura III abrange todos os elementos da classe 3.

Os padrões TraceCERT são produzidos de acordo com a Guia ISO 34 e analisado em laboratório acreditado na ISO/IEC 17025, rastreável a pelo menos duas referências independentes (NIST, BAM ou unidade SI kg), entregues aos cliente em embalagem sofisticada e documentação compreensível incluindo cálculo de incerteza adequado, data de validade e informações de armazenamento.

 

TraceCert®TraceCert®
ElementoClasseMistura de PurezasMistura de Purezas
Elementares de acordo comElementares de acordo com
ICH Q3D oralICH Q3D parenteral
PadrãoPadrãoPadrãoPadrão 1Padrão 2Padrão 3
123
Cat.Cat.Cat.Cat.Cat.Cat.
N°.N°.N°.N°.N°.N°.
19041731086972989118899227368

 

Aplicação

A pesquisa de impurezas elementares deve ser realizada por empresas farmacêuticas fabricantes dos seguintes tipos de medicamentos (comercializados e novos):

  • Intéticos
  • Medicamentos que contém proteínas e polipeptídeos (origens recombinantes e não recombinantes) e seus derivados
  • Medicamentos que contém polipeptídeos, polinucleotídeos e oligossacarídeos sintéticos

Já a pesquisa não se aplica aos seguintes tipos de medicamentos e terapias:

  • Fitoterápicos;
  • Radiofármacos;
  • Vacinas;
  • Células metabólicas;
  • Produtos provenientes de DNA;
  • Extratos alérgicos;
  • Células sanguíneas;
  • Componentes do sangue, incluindo o plasma e se seus derivados;
  • Soluções para diálise não utilizadas na circulação sistêmica;
  • Elementos intencionalmente incluídos no medicamento para fins terapêuticos (polivitamínicos contendo minerais);
  • Produtos para terapia genética;
  • Terapia celular;
  • Tecidos utilizados em terapias;
  • Medicamentos em fase de pesquisa clínica (estágio de desenvolvimento).

Entendendo o PDE

 O PDE (Permitted Daily Exposure), ou simplesmente exposição diária permitida, representa uma dose específica de uma substância que improvavelmente causaria um evento adverso em um indivíduo quando exposto à uma dose abaixo da especificada diariamente por toda a sua vida.

Pensando em um medicamento antineoplásico (oncológico), o PDE seria o limite, ou a quantidade mínima por dia, de um ativo deste medicamento no qual um indivíduo saudável poderia ficar exposto sem causar um câncer (evento adverso), decorrente desta única exposição, em qualquer momento de sua vida.

Isso porque a exposição de um indivíduo saudável a um medicamento oncológico pode gerar um câncer em algum momento de sua vida, por isso, a importância do PDE para definição do limite de exposição à substância.

Agora, com relação aos limites (PDE) de cada impureza elementar, em ug/dia (exposição diária) e ug/g (ppm) de acordo com cada via de administração do medicamento (oral, inalatória e parenteral).

Importante ressaltar que o limite para o cádmio foi revisto porque o cálculo estava errado. Por conta disso, o ICH lançou em 2018 o rascunho do novo guia:

  • ICH Q3D(R1) – GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES – Cadmium Inhalation PDE – draft – 2018

Fontes de contaminação

A pesquisa de impureza elementares não deve ser feita apenas para as IFAS (ingredientes farmacologicamente ativos) ou excipientes, ela deve abranger também às seguintes possíveis fontes de contaminação:

  • IFA – decorrente do processo de síntese ou adição de solventes inorgânicos;
  • Excipientes;
  • Água;
  • Equipamentos;
  • Container de armazenamento de medicamentos.

Cabe à indústria farmacêutica garantir (controlar) que o limite de cada elemento químico esteja dentro do especificado em qualquer uma destas fontes de contaminação do medicamento.

Finalidade das avaliações

A pesquisa de impurezas elementares tem como finalidade:

  • Avaliação dos dados de toxicidade dos potenciais metais pesados (impurezas elementares);
  • Estabelecer o limite de exposição diária permitida (PDE) de cada elemento;
  • Identificar as fontes potenciais de contaminação;
  • Controlar o risco da presença de metais pesados nos medicamentos.

Informações que devem constar na análise de risco

 Para identificar a necessidade de realização dos testes de impurezas elementares, os profissionais designados da indústria farmacêutica devem elaborar uma análise de risco contendo as seguintes informações:

  • Identificação das possíveis impurezas elementares presentes no medicamento;
  • Casse das impurezas elementares;
  • Identificação das fontes de contaminação das possíveis impurezas elementares: equipamento ou recipiente, água, formulação, etc;
  • Material de construção dos equipamentos e containers de armazenamento (ex: inox 316L, 304, etc);
  • Forma farmacêutica do produto em contato;
  • Variabilidade do método analítico;
  • Área de superfície do equipamento em contato com o produto;
  • Duração do tempo de estocagem (holding time);
  • Via de administração do medicamento.

A conclusão da Análise de Risco deve conter ainda:

  • Referências bibliográficas;
  • Referências aos estudos de validação e qualificação;
  • Dados dos materiais construtivos dos equipamentos (fabricante do equipamento);
  • Resultado de análise das IFAS e excipientes;
  • Eficiência na remoção de impurezas elementares durante o processo de limpeza (validação de limpeza);
  • Fonte natural das impurezas elementares;
  • Especificações dos limites de impurezas elementares (para cada fonte de contaminação em especifico);
  • Composição do medicamento;
  • Demais pesquisas baseadas na formulação e no processo.

Formulário em contato com a superfície

Deve ser feita uma avaliação completa de cada medicamento incluindo:

  • pH;
  • Produto hidoróbico ou hidrofilico;
  • fons;
  • Área de superfície interna dos equipamentos e containers em contato com o produto;
  • Temperatura de processo (produtos de cadeia fria x t°C ambiente x processo com etapa de aquecimento);
  • Etapa de esterilização terminal;
  • Processo de embalagem;
  • Componentes da esterilização;
  • Tempo de duração da estocagem (estudo de holding time);
  • Via de administração do medicamento.

Impurezas elementares na validação de limpeza

A validação de limpeza já era complicada por si só, e agora, além das pesquisas do ativo, produto de degradação, detergente e micro, também devem ser feitas as pesquisas de impurezas elementares. Na verdade, esta pesquisa acaba sendo um mix entre a validação de limpeza e a qualificação de instalação, visto que a não liberação desses ions metálicos nos equipamentos deveria ser garantida pela passivação e pelo eletropolimento. No entanto, esta avaliação na qualificação de instalação é superficial, e na prática não existe um prazo de validade para que os equipamentos sejam submetidos à estes processos novamente. Vai muito do “feeling” das equipes de produção, manutenção e qualificação.