Etoposido é um dos principais medicamentos de quimioterapia amplamente utilizado no tratamento do câncer, especialmente no combate ao câncer testicular e ao câncer de pulmão de pequenas células, que juntos representam mais de 400.000 novos casos em todo o mundo a cada ano.
Embora originado de uma planta usada para tratar várias doenças ao longo de séculos, o desenvolvimento do Etoposido como um medicamento antineoplásico foi “muito tortuoso”, envolvendo a preparação de quase 600 derivados e mais de 30 anos de trabalho laboratorial. Agora, mais de meio século após sua primeira síntese, os pesquisadores acreditam que a jornada do Etoposido, cheia de “muitas reviravoltas e loops”, ainda não está completa. Além de tornar o Etoposido mais eficaz no tratamento do câncer, eles também estão investigando o uso dele para tratar diferentes doenças e descobrindo novas fontes de suas matérias-primas.
História do Etoposido
O Etoposido é derivado principalmente da planta Podophyllum peltatum, também conhecida como Mandrágora Americana. Apesar do mau cheiro e natureza principalmente venenosa da mandrágora, seu rizoma foi usado por séculos por nativos americanos para produzir uma resina que atuava como emético e vermífugo, além de ser utilizada no tratamento de picadas de cobra, como laxante e até mesmo como meio de suicídio quando ingerida em grandes doses.
O componente mais biologicamente ativo da resina, podofilotoxina, também é um antimitótico que impede que verrugas de diversos tipos se dividam e se multipliquem, levando-as a morrer, permitindo que células saudáveis cresçam em seu lugar. A podofilotoxina foi incluída pela primeira vez na Farmacopeia dos EUA em 1820 e isolada pela primeira vez em 1880. Além disso, a família à qual pertence possui efeitos neurotóxicos, inseticidas, antimicrobianos, anti-inflamatórios, antiespasmogênicos, hipolipidêmicos, imunossupressores, antioxidantes, analgésicos e catárticos.
A estrutura da podofilotoxina foi estabelecida durante a década de 1930, e seu mecanismo de ação foi melhor compreendido no meio do século XX, o que levou os pesquisadores a estudarem cada vez mais a “notável molécula” como uma possível terapia contra o câncer.
O farmacologista suíço Hartmann F. Stähelin é creditado com a descoberta do Etoposido enquanto trabalhava para a Sandoz no final da década de 1950. Ele detectou uma impureza ignorada “com propriedades interessantes” em um extrato da planta podophyllum, que os químicos da empresa mais tarde confirmaram ser eficaz contra tumores. Em outubro de 1966, esse composto foi modificado para produzir o medicamento para leucemia chamado teniposide, bem como o Etoposido, que começou a ser testado em ensaios clínicos em 1971.
Tanto o teniposide quanto o Etoposido foram posteriormente identificados como inibidores da topoisomerase: agentes quimioterápicos que interferem nas enzimas topoisomerase I e II do DNA, bloqueando a etapa do ciclo celular que gera quebras de fita simples e dupla – um processo que, em última instância, leva à morte apoptótica das células cancerosas. Embora as propriedades antimitóticas naturais da podofilotoxina já fossem reconhecidas há muito tempo, Stähelin mais tarde refletiu que as alterações químicas realizadas em laboratório haviam causado “um aumento dramático na potência, uma mudança radical no mecanismo de ação e um salto quântico na utilidade terapêutica.”
Em 1978, a Sandoz licenciou o desenvolvimento adicional do Etoposido para a empresa americana Bristol-Myers, que cinco anos depois obteve a aprovação da Food and Drug Administration (FDA) para comercializá-lo nos Estados Unidos. O medicamento agora faz parte da Lista Modelo de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde, com vendas mundiais previstas em mais de US$ 1 bilhão até 2029.
Etoposido Fosfato
Embora o Etoposido seja amplamente utilizado no tratamento do câncer, ele possui algumas limitações devido à sua baixa solubilidade em água, incluindo farmacocinética variável. Vários pró-fármacos do éster têm sido produzidos para melhorar a solubilidade do composto original, mantendo sua eficácia citotóxica. O mais importante desses pró-fármacos é o Etoposido fosfato, comercializado como Etopophos pela Bristol-Myers Squibb, que “é rapidamente e completamente convertido para o composto original após a administração intravenosa”, apresentando o mesmo perfil farmacocinético, toxicidade e atividade clínica. No entanto, devido à maior solubilidade em água, o Etoposido fosfato intravenoso pode ser administrado em volumes muito menores e não causa acidose e hipertensão associadas a altas doses do composto original.
Mecanismo de Ação
Os efeitos antineoplásicos do Etoposido, administrado por via parenteral ou oral, são alcançados pela inibição da enzima topoisomerase II (TOPOII). As topoisomerases de DNA regulam o estado topológico do material genético, introduzindo quebras transitórias na molécula de DNA, e estão envolvidas em processos biológicos fundamentais, como replicação de DNA, transcrição e reparo de DNA. A TOPOII catalisa catenação/decatenação, enlaçamento/desenlaçamento e relaxamento/superenrolamento – realizando todas essas transformações passando um segmento de DNA de fita dupla através do outro.
O Etoposido atua como um veneno nas complexas clivagens da TOPOII e inibe a segunda etapa da reação (re-ligação do DNA), causando erros na síntese do DNA na fase pré-mitótica da divisão celular, o que pode levar à apoptose da célula cancerígena. A isoenzima TOPOII-alfa (TOP2A) é responsável por eventos do ciclo celular, como replicação de DNA e segregação cromossômica, e é superexpressa em células tumorais, tornando-se um alvo ideal para medicamentos anticâncer. A TOPOII-beta está implicada na transcrição associada a programas de desenvolvimento e diferenciação, mas sua inibição não está associada à atividade antitumoral.
Perspectivas
Embora possa ser considerado “pelos padrões de hoje, um medicamento anticâncer antigo”, os cientistas ainda estão ativamente interessados em pesquisar o Etoposido por várias razões.
Talvez o objetivo principal seja produzir novos tratamentos contra o câncer relacionados ao Etoposido que melhorem o original, mitigando alguns de seus efeitos colaterais, que incluem toxicidade gastrointestinal, neurotoxicidade, queda de cabelo e supressão da medula óssea. Outro objetivo chave é garantir extratos suficientes de podofilotoxina para atender aos requisitos de produção. Como a mandrágora americana é difícil de cultivar em grande escala, os pesquisadores voltaram sua atenção para fontes fúngicas, incluindo Fusarium oxysporum, Fungus Alternaria, Trametes histuria e Aspergillus fumigatus – embora nenhum tenha sido bem-sucedido até o momento.
Dado que a podofilotoxina tem sido tradicionalmente “um medicamento de serviço mais extensivo“, os extratos têm sido investigados há muito tempo por seus efeitos inibitórios em vírus como o sarampo e o herpes simplex – enquanto o Etoposido foi redesenvolvido para gerenciar complicações da tempestade de citocinas em pacientes com COVID-19.
As qualidades antibacterianas do medicamento também permanecem sob investigação ativa – por exemplo, em um estudo de pesquisa indiana do ano passado que relatou que uma combinação de hidroxiapatita derivada de casca de ovo carregada com Etoposido mostrou promessa na prevenção de osteomielite devido ao Staphylococcus aureus após cirurgia óssea.
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