O padrão de referência para solvente residual em produtos farmacêuticos auxilia as indústrias na determinação da classificação do produto final ou na medição da matéria prima antes da entrada no processo produtivo.

Os solventes orgânicos são utilizados para fins farmacopeicos e exercem uma função muito importante na preparação de medicamentos e produção de excipientes. No entanto, os solventes orgânicos não são completamente removidos por técnicas de fabricação e quando encontradas no medicamento final é denominada como “solvente residual” ou “impureza orgânica volátil”, que além de não ter valor terapêutico, pode trazer risco tóxico ao consumidor e gerar efeitos adversos, podendo até se tornar o principal causador do desenvolvimento de doenças graves (como o câncer).

A seleção apropriada do solvente para a síntese de uma substância pode aumentar o rendimento ou determinar características como forma de cristal, pureza e solubilidade.

Com o conhecimento de cada parâmetro analítico que possa ser analisado em uma validação para o atendimento da RDC 166/2017, dependendo da abordagem analítica utilizada, podendo ser optado por se adequar a um método farmacopeico ou realizar um desenvolvimento local. As farmacopeias Brasileira, Britânia e Americana estão todas harmonizada entre si seguindo em conformidade com o ICH.

O Capitulo USP <467> trata-se de um capitulo geral aplicado para medicamentos, excipientes e produtos, com o objetivo de promover um controle da quantidade aceitável de solventes residuais presente em um fármaco, baseando-se na dose diária ingerida por este paciente, visando sempre o menor nível toxicológico aceitável de cada solvente residual. Estes solventes residuais podendo ser proveniente do processo de síntese de um ativo, no processo de produção do fármaco, ou no revestimento do comprimido.

Classificação de solventes residuais por avaliação de risco

O termo ” ingestão diária tolerável ” (TDI) é usado pelo Programa Internacional de Segurança Química (IPCS) para descrever os limites de exposição de produtos químicos tóxicos e o termo ” ingestão diária aceitável ” (ADI) é usado pelo World Health Organização (OMS) e outras autoridades e institutos de saúde nacionais e internacionais.

O termo ” exposição diária permitida ” (PDE) é definido como uma ingestão farmacêutica aceitável de solventes residuais para evitar confusão de valores diferentes para ADIs da mesma substância.

Os solventes residuais foram avaliados quanto ao possível risco para a saúde humana e colocados em uma das três classes conforme a seguir:

Classe 1

Inclui os solventes que são considerados mais tóxicos e devem ser evitados na produção de drogas, excipientes ou medicamentos, a menos que seu uso seja fortemente justificado em uma avaliação de risco-benefício.

SolventeLimite de Concentração (ppm)Preocupação
Benzene2Cancerígeno
Carbon tetrachloride4Risco tóxico e ambiental
1,2-Dichloroethane5Tóxico
1,1-Dichloroethene8Tóxico
1,1,1-Trichloroethane1500Nocivo ao meio ambiente

 

Classe 2

Inclui solventes associados a menos toxicidade grave devem ter seu uso limitado a fim de proteger os pacientes de potenciais efeitos adversos.

 

SolventePDE (mg/dia)Limite de Concentração (ppm)
Acetonitrile4.1410
Chlorobenzene3,6360
Chloroform0,660
Cyclohexane38,83880
1,2-Dichloroethene18,71870
1,2-Dimethoxyethane1,0100
N,N-Dimethylacetamide10,91090
N,N-Dimethylformamide8,8880
1,4-Dioxane3,8380
2-Ethoxyethanol1,6160
Ethylene glycol6,2620
Formamide2,2220
Hexane2,9290
Methanol30,03000
2-Methoxyethanol0,550
Methylbutylketone0,550
Methylcyclohexane11,81180
Methylene chloride6,0600
N-Methylpyrrolidone5,3530
Nitromethane0,550
Pyridine2,0200
Sulfolane1,6160
Tetrahydrofuran7,2720
Tetralin1,0100
Toluene8,9890
Trichloroethylene0,880
Xylene*21,72170

 

Classe 3

Idealmente, os solventes menos tóxicos devem ser usados sempre que possível.
(limitado por GMP ou outros requisitos baseados na qualidade em substâncias, excipientes e medicamentos)

Acetic acidHeptane
AcetoneIsobutyl acetate
AnisoleIsopropyl acetate
1-ButanolMethyl acetate
2-Butanol3-Methyl-1-butanol
Butyl acetateMethylethylketone
tert-Butylmethyl etherMethylisobutylketone
Ethanol2-Methyl-l-propanol
Dimethyl sulfoxidePentane
Ethyl acetate1-Pentanol
Ethyl ether1-Propanol
Ethyl formate2-Propanol
Formic acidPropyl acetate

 

Entre em contato com a CMS Científica para mais informações sobre os Padrão de Referência para solvente residual.