Padrão de referência para solvente residual segundo a RDC 166

Padrão de referência para solvente residual segundo a RDC 166

O padrão de referência para solvente residual em produtos farmacêuticos auxilia as indústrias na determinação da classificação do produto final ou na medição da matéria prima antes da entrada no processo produtivo.

Os solventes orgânicos são utilizados para fins farmacopeicos e exercem uma função muito importante na preparação de medicamentos e produção de excipientes. No entanto, os solventes orgânicos não são completamente removidos por técnicas de fabricação e quando encontradas no medicamento final é denominada como “solvente residual” ou “impureza orgânica volátil”, que além de não ter valor terapêutico, pode trazer risco tóxico ao consumidor e gerar efeitos adversos, podendo até se tornar o principal causador do desenvolvimento de doenças graves (como o câncer).

A seleção apropriada do solvente para a síntese de uma substância pode aumentar o rendimento ou determinar características como forma de cristal, pureza e solubilidade.

Com o conhecimento de cada parâmetro analítico que possa ser analisado em uma validação para o atendimento da RDC 166/2017, dependendo da abordagem analítica utilizada, podendo ser optado por se adequar a um método farmacopeico ou realizar um desenvolvimento local. As farmacopeias Brasileira, Britânia e Americana estão todas harmonizada entre si seguindo em conformidade com o ICH.

O Capitulo USP <467> trata-se de um capitulo geral aplicado para medicamentos, excipientes e produtos, com o objetivo de promover um controle da quantidade aceitável de solventes residuais presente em um fármaco, baseando-se na dose diária ingerida por este paciente, visando sempre o menor nível toxicológico aceitável de cada solvente residual. Estes solventes residuais podendo ser proveniente do processo de síntese de um ativo, no processo de produção do fármaco, ou no revestimento do comprimido.

Classificação de solventes residuais por avaliação de risco

O termo ” ingestão diária tolerável ” (TDI) é usado pelo Programa Internacional de Segurança Química (IPCS) para descrever os limites de exposição de produtos químicos tóxicos e o termo ” ingestão diária aceitável ” (ADI) é usado pelo World Health Organização (OMS) e outras autoridades e institutos de saúde nacionais e internacionais.

O termo ” exposição diária permitida ” (PDE) é definido como uma ingestão farmacêutica aceitável de solventes residuais para evitar confusão de valores diferentes para ADIs da mesma substância.

Os solventes residuais foram avaliados quanto ao possível risco para a saúde humana e colocados em uma das três classes conforme a seguir:

Classe 1

Inclui os solventes que são considerados mais tóxicos e devem ser evitados na produção de drogas, excipientes ou medicamentos, a menos que seu uso seja fortemente justificado em uma avaliação de risco-benefício.

Solvente Limite de Concentração (ppm) Preocupação
Benzene 2 Cancerígeno
Carbon tetrachloride 4 Risco tóxico e ambiental
1,2-Dichloroethane 5 Tóxico
1,1-Dichloroethene 8 Tóxico
1,1,1-Trichloroethane 1500 Nocivo ao meio ambiente

 

Classe 2

Inclui solventes associados a menos toxicidade grave devem ter seu uso limitado a fim de proteger os pacientes de potenciais efeitos adversos.

 

Solvente PDE (mg/dia) Limite de Concentração (ppm)
Acetonitrile 4.1 410
Chlorobenzene 3,6 360
Chloroform 0,6 60
Cyclohexane 38,8 3880
1,2-Dichloroethene 18,7 1870
1,2-Dimethoxyethane 1,0 100
N,N-Dimethylacetamide 10,9 1090
N,N-Dimethylformamide 8,8 880
1,4-Dioxane 3,8 380
2-Ethoxyethanol 1,6 160
Ethylene glycol 6,2 620
Formamide 2,2 220
Hexane 2,9 290
Methanol 30,0 3000
2-Methoxyethanol 0,5 50
Methylbutylketone 0,5 50
Methylcyclohexane 11,8 1180
Methylene chloride 6,0 600
N-Methylpyrrolidone 5,3 530
Nitromethane 0,5 50
Pyridine 2,0 200
Sulfolane 1,6 160
Tetrahydrofuran 7,2 720
Tetralin 1,0 100
Toluene 8,9 890
Trichloroethylene 0,8 80
Xylene* 21,7 2170

 

Classe 3

Idealmente, os solventes menos tóxicos devem ser usados sempre que possível.
(limitado por GMP ou outros requisitos baseados na qualidade em substâncias, excipientes e medicamentos)

Acetic acid Heptane
Acetone Isobutyl acetate
Anisole Isopropyl acetate
1-Butanol Methyl acetate
2-Butanol 3-Methyl-1-butanol
Butyl acetate Methylethylketone
tert-Butylmethyl ether Methylisobutylketone
Ethanol 2-Methyl-l-propanol
Dimethyl sulfoxide Pentane
Ethyl acetate 1-Pentanol
Ethyl ether 1-Propanol
Ethyl formate 2-Propanol
Formic acid Propyl acetate

 

Entre em contato com a CMS Científica para mais informações sobre os Padrão de Referência para solvente residual.