A malária é uma infecção parasitária com risco de morte que põe em perigo cerca de metade da população mundial. Rival da tuberculose como a doença mais letal da história , foi responsável por 247 milhões de casos e cerca de 619 mil mortes em 2021 – 96% delas na África. Uma das muitas doenças mortais transmitidas por mosquitos , a malária também é uma preocupação em outras regiões tropicais do mundo , incluindo Ásia, América Central e do Sul, partes do Oriente Médio e Pacífico.

A malária em humanos é causada por mosquitos fêmeas infectados do gênero Anopheles que espalham cinco espécies de parasitas Plasmodium por meio de suas picadas. Das cinco espécies, P. falciparum e P. vivax representam a maior ameaça, sendo P. falciparum a cepa dominante na África e P. vivax a mais difundida em outros lugares. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), crianças menores de cinco anos, mulheres grávidas, pacientes com HIV/AIDS e trabalhadores migrantes estão particularmente em risco de contrair malária grave.

A malária se desenvolve quando partes do parasita Plasmodium, chamadas esporozoítas, viajam para o fígado através da corrente sanguínea, onde invadem os hepatócitos, depois crescem e se dividem por dois a dez dias. Os hepatócitos invadidos eventualmente se decompõem – liberando uma forma madura de células de Plasmodium na corrente sanguínea, que invadem rapidamente os glóbulos vermelhos individuais. Particularmente no caso de P. falciparum , a doença pode ser fatal se não for tratada – progredindo “para doença grave e morte em um período de 24 horas”.

Embora muitos medicamentos tenham sido formulados para combater a malária, o controle da doença tornou-se mais complexo devido a fatores como resistência a medicamentos e reações adversas . Tanto o P. falciparum quanto o P. vivax demonstraram níveis preocupantes de resistência aos tratamentos modernos – um desenvolvimento que ampliou a utilidade do quinino, o antimalárico mais antigo do mundo, apesar de seus próprios efeitos colaterais e “ observações esporádicas de resistência ao quinino ”. Atualmente, a OMS baseia sua estratégia antimalária globalem três pilares principais: controle de vetores (incluindo mosquiteiros tratados com inseticida e pulverização interna), medicamentos (tomados isoladamente ou em combinação) e vacinação de crianças em áreas de maior risco de malária.

Cinchona e quinino: os primeiros antimaláricos

Tradicionalmente usado para combater a febre pelos indígenas peruanos , os extratos da casca da árvore Cinchona foram empregados pela primeira vez pelos europeus para tratar a malária desde o início de 1600. Também conhecida como ‘casca dos jesuítas’, ou ‘casca sagrada’ devido ao seu uso pelos missionários cristãos, a casca da cinchona era moída até virar um pó fino, depois misturada com um líquido – geralmente vinho – antes de ser bebida. Em 1820, os químicos franceses Pierre Joseph Pelletier e Joseph Caventou extraíram o quinino dele e o quinino purificado a partir de então tornou-se o tratamento padrão para a malária. Este extrato de quinino também representou o primeiro uso bem-sucedido de um composto químico para tratar uma doença infecciosa: em ensaios conduzidos entre 1866-1868, a quinina e três outros alcaloides da cinchona – quinidina, cinchonina e cinchonidina – obtiveram mais de 98% de sucesso na cura dos sintomas de 3.600 pacientes com malária.

A descoberta de 1854 pelo médico escocês William Balfour Baikie de que o quinino poderia ser usado para prevenir a malária, e não apenas como um pós-tratamento, foi significativa tanto para a história da medicina quanto para a história em geral. Como afirma o Royal Botanic Gardens em Londres:

“Antes disso, as taxas de mortalidade de europeus em expedições na África Ocidental eram extraordinariamente altas… e as ações de Baikie tiveram repercussões em todo o mundo. Sementes e plantas foram levadas da América do Sul para plantações na Índia e em Java… A quinina e a cinchona tornaram-se agora uma ferramenta vital para o controle e expansão dos impérios.”

Cloroquina

A geopolítica também teve um forte destaque na história da cloroquina – uma versão sintética inicial do quinino. Em 1934, cientistas alemães produziram uma nova classe de antimaláricos , incluindo Resochin e Sontochin (3-metil-cloroquina), com uma patente concedida ao gigante conglomerado IG Farben pouco antes da Segunda Guerra Mundial. No entanto, o conhecimento vital sobre as drogas caiu nas mãos dos Aliados em 1943, quando soldados franceses “encontraram um estoque de Sontochin fabricado na Alemanha em Túnis e o entregaram aos americanos”. Depois de fazer ajustes para aumentar a eficácia da droga capturada e batizá-la de cloroquina, os cientistas americanos perceberam tardiamente que seu novo composto era quimicamente idêntico ao Resochin.

Depois de 1945, a cloroquina se tornou uma das principais armas na campanha global de erradicação da malária da OMS , embora o P. falciparum resistente à cloroquina tenha surgido posteriormente em quatro locais diferentes em todo o mundo entre 1957 e 1983. A hidroxicloroquina, um metabólito menos tóxico da cloroquina , também é usada para tratar malária e foi o 126º medicamento mais prescrito nos EUA em 2020.

Proguanil

O desenvolvimento de antimaláricos confiáveis ​​foi vital para as forças aliadas que lutavam em zonas de malária durante a Segunda Guerra Mundial – especialmente porque muitos tratamentos existentes foram feitos na Alemanha e porque a entrada do Japão na guerra negou à Grã-Bretanha, França e Estados Unidos o acesso às plantações de quinino na Ásia . O proguanil, um derivado da pirimidina, surgiu de uma pesquisa de guerra financiada pelos Estados Unidos na empresa britânica ICI , realizada por Frank Rose e Frank Curd.

A dupla optou por se concentrar nas pirimidinas porque eram relativamente simples de sintetizar e porque Rose já estava familiarizado com elas em seu trabalho anterior sobre sulfonamidas. Tendo notado um padrão geométrico nos análogos efetivos ,eles se perguntaram se poderiam reproduzir sua atividade biológica com moléculas ainda mais simples e sem o anel de pirimidina. Depois disso, eles se concentraram nas biguanidas – então conhecidas como diguanidas – e chegaram a um composto antimalárico modificado chamado paludrine, que era curativo e profilático . Introduzido em 1945, o novo composto – mais tarde conhecido como proguanil, e pela marca Malarone – tornou-se um dos medicamentos antimaláricos mais amplamente utilizados no mundo .

Atovaquona

Comumente usado em combinação com Malarone contra a malária não complicada, ou para prevenir o desenvolvimento de P. falciparum em viajantes, o antimicrobiano hidroxinaftoquinona atovaquona também pode traçar suas origens até as centenas de milhares de potenciais compostos antimaláricos estudados durante a Segunda Guerra Mundial. Inicialmente abandonado após apresentar baixa absorção e metabolismo rápido em testes em humanos, o trabalho de desenvolvimento da droga foi reiniciado nas décadas de 1960 e 1980.

Em combinação, o proguanil atua através da inibição da dihidrofolato redutase e da síntese de pirimidinas necessárias para os ácidos nucléicos, enquanto a atovaquona inibe o citocromo da malária bc 1 complexo na cadeia de transporte de elétrons mitocondrial – levando ao bloqueio de ácidos nucléicos e síntese de trifosfato de adenosina . O uso de ambas as drogas significa que ocorre a ruptura da membrana mitocondrial – levando à apoptose devido à inibição indireta da diidroorotato desidrogenase. A combinação também causa efeitos colaterais com menos frequência do que os antimaláricos alternativos doxiciclina e mefloquina .

Tratamentos combinados à base de artemisinina (ACTs)

Consideradas a melhor terapêutica atual para o tratamento da malária falciparum não complicada , as ACTs também devem sua origem à Guerra do Vietnã. Em 1967, após ser pressionada pelo Vietnã do Norte para ajudar a reduzir o número de soldados comunistas incapacitados pela malária, a China lançou a missão secreta de pesquisa Projeto 523. A mulher encarregada da pesquisa secreta, a farmacologista Tu Youyou , vasculhou textos antigos em busca de possíveis remédios e acabou optando pela artemisinina – uma lactona contendo peróxido extraída da planta do absinto doce (Artemisia annua).

Tu – que mais tarde se tornou o primeiro chinês continental a receber um Prêmio Nobel em uma categoria científica – também desenvolveu um processo de extração a baixa temperatura para preservar o ingrediente ativo e até se ofereceu para ser seu primeiro sujeito de teste humano . Embora os problemas de acesso aos ACTs continuem a dificultar o esforço global para vencer a malária, mais de um bilhão de cursos à base de artemisinina foram administrados com sucesso nos primeiros 15 anos do século XXI , salvando muitos milhões de vidas.

O arteméter , um derivado do éter metílico da artemisinina, é comumente usado para tratar infecções causadas por P. falciparum e espécies não identificadas de Plasmodium , incluindo infecções adquiridas em áreas resistentes à cloroquina. Depois que o arteméter é ativado por complexo com ferro no heme ingerido pelo parasita, o composto dihidroartemisinina resultante produz radicais livres e espécies reativas de oxigênio que causam interrupção no transporte de Ca2+ do parasita – e outras funções celulares.

A combinação de arteméter e o esquizonticida sanguíneo lumefantrina – que tem uma meia-vida muito mais longa e pode eliminar parasitas residuais interrompendo suas vias de desintoxicação do heme – também reduz a resistência.

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