Uma nova droga reverte a perda de sinapse em modelos de camundongos com doença de Alzheimer aumenta esperanças para humanos na busca de um tratamento eficaz.

Cientistas da Universidade de Yale relataram que direcionar o receptor metabotrópico de glutamato 5 ( mGluR5) com um tratamento de modulador alostérico silencioso (SAM) restaurou conexões sinápticas danificadas em cérebros de camundongos. Os resultados apoiam a hipótese emergente de que a resposta do sistema imunológico humano pode desempenhar um papel na perda de memória – em contraste com a pesquisa que se concentra na redução dos níveis de placa beta-amilóide ( A b ) no cérebro. Alguns cientistas agora acreditam que o acúmulo de proteína A b resulta em uma perda de conexões sinápticas entre os neurônios, levando a uma resposta crônica do sistema imunológico e morte neuronal .

Os autores do estudo, da Universidade de Yale, disseram que foram motivados a se concentrar em mGluR5 por estudos de sinapses com falha em modelos de camundongos com DA, observando que a triagem de proteínas transmembranares sinápticas ligando proteína de prion celular ( PRP ) e oligômeros A b ( A b o ) implicados na neurodegeneração identificaram mGluR5. Além disso, “Estudos de perda genética e inibição farmacológica (tinham) também demonstraram que a atividade reduzida de mGluR5 aliviou déficits sinápticos e de memória em vários modelos de camundongos com AD amiloidogênicos”. Os autores identificaram um SAM – BMS-984923 – que inibiu o PRP-mGluR5 interação para prevenir a sinalização A b o patológica. E, uma vez que os SAMs se ligam sem perturbar a interação dos receptores com seus ligantes naturais, o BMS-984923 não interferiu na sinalização normal basal ou de glutamato.

A equipe de Yale então usou a tomografia por emissão de pósitrons para rastrear o efeito que o tratamento com SAM teve em camundongos, concluindo que “ SAM é um inibidor potente e seletivo do complexo mGluR5 induzido por A b o”.

“O SAM previne a sinalização sináptica aberrante induzida por oligômero b -amilóide, preservando a resposta fisiológica do glutamato”, acrescentaram.

“Em modelos de camundongos idosos de DA… o tratamento com SAM restaura totalmente a densidade sináptica… e o benefício terapêutico persistiu após a eliminação da droga.

“A acumulação de fosfo-TAU em camundongos double knock-in também foi reduzida pelo tratamento com SAM.”

Nova droga reverte a perda de sinapse: imunologia e fármacos

Além de aumentar as esperanças de uma “terapia modificadora da doença” para a doença de Alzheimer, as descobertas também oferecem a perspectiva de abordagens sinérgicas que combinam imunologia com tratamentos farmacológicos visando a disfunção de amiloide-β e TAU.

Os autores admitiram as limitações do estudo causadas por sua dependência de dados de modelos de camundongos e pediram uma investigação clínica detalhada sobre como sua abordagem poderia ser melhor adaptada para testes em humanos. No entanto, eles concluíram que “este trabalho reforça ainda mais que direcionar um complexo mGluR5 induzido por A b o pode modificar o curso da DA e apoiar o avanço da intervenção SAM em testes em humanos”.

 

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